Nieuwsarchief

Onderzoekers van een Japanse universiteit willen een vaste methode vinden om mesothelioom in een vroeg stadium te ontdekken. Dit is het doel van een grootschalig onderzoek onder 40.000 mensen die aan asbest zijn blootgesteld. Deze mensen moeten de komende tijd worden opgespoord en krijgen dan een bloedtest aangeboden die de aanwezigheid van een mesothelioom gezwel aan kan tonen. De groep met de betreffende kenmerken zal vervolgens minimaal tot 2012 worden gevolgd, via periodieke controles op de universiteit. Het onderzoeksplan moet nog door het ethisch panel van de universiteit worden goedgekeurd. Bron. Japan Times, 19 januari 2007. Meer japantimes.com.jp

Het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde publiceerde al in de jaren 50 wetenschappelijk onderzoek dat aantoonde dat asbest grote gevaren opleverde voor de mensen die ermee moesten werken. Toch duurde het tot in de jaren negentig tot er in Nederland een totaal verbod op het gebruik van asbest kwam. Dat zei emeritus professor dr. Jan van der Meer bij de viering van het 150-jarig bestaan van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Van der Meer vindt het onbegrijpelijk dat de overheid niet eerder maatregelen heeft getroffen, ondanks de beschikbare kennis over de risico’s. Bron: ANP, 4januari 2007.

In twee recent verschenen artikelen wordt een overzicht gegeven van de biologische processen die mesothelioom veroorzaken en de behandelingen die toegepast worden. In beide artikelen wordt geconcludeerd dat deze aandoening nog steeds een slechte prognose heeft. Wel zijn er de laatste jaren bescheiden verbeteringen geboekt door chemotherapeutische behandeling met een combinatie van de middelen cisplatine en pemetrexed of raltitrexed. Meer kennis over de moleculaire processen is echter nodig om meer effectieve behandelingen te kunnen vinden. Bron: Stahel RA ,(2006). Malignant pleural mesothelioma: A new standard of care, Lung Cancer, doi:10.1016/j.lungcan.2006.09.011. Zucalia, P.A. & Giaccone, G. (2006). Biology and management of malignant pleural mesothelioma. European Journal of Cancer 42, 2707-2714.
Stahel RA ,(2006). Malignant pleural mesothelioma: A new standard of care, Lung Cancer, doi:10.1016/j.lungcan.2006.09.011

Abstract

Malignant pleural mesothelioma (MPM) is an asbestos-associated cancer that occurs

most commonly in the pleural cavities and generally has a poor prognosis. A rise in the incidence of this fatal disease, which, in the past has been considered to be relatively refractory to therapy, is predicted over the next decade. The realisation that patients can benefit from systemic chemotherapy and more aggressive multimodal approaches, including extrapleural pneumonectomy (EPP), in earlier stages of disease now provides the opportunity to offer more effective treatment for this disease.

Zucalia, P.A. & Giaccone, G. (2006). Biology and management of malignant pleural mesothelioma. European Journal of Cancer 42, 2707-2714.

Abstract

Malignant mesothelioma is an aggressive tumour, with a poor prognosis and an increasing

incidence as a result of widespread exposure to asbestos. The results of the treatments

available are poor. Surgery and radiotherapy have a limited role in highly selected patients

and systemic therapy is the only potential treatment option for the majority of patients.

Despite some definite activity of the novel antifolates such as pemetrexed and raltitrexed,

the results, even in combination with platinating agents, are still modest, with a median

survival of approximately one year. The better understanding of the biology of mesothelioma

makes the assessment of a number of targeted agents particularly interesting. Unfortunately,

the targeted agents imatinib, gefitinib, erlotinib and thalidomide have been

shown to be ineffective in unselected patients. Studies with anti-angiogenesis agents are

ongoing. An improvement of the knowledge of major molecular pathways involved in

malignant mesothelioma is needed in order to define proper targets for the systemic treatment

of this disease.

Over een jaar of twee moet duidelijk zijn of een nu nog experimentele behandeling aanslaat bij patiënten met mesothelioom. Deze zogenoemde immunotherapie toonde hoopvolle resultaten in een proefdiermodel. Joost Hegmans, onderzoeker bij het Erasmus MC, promoveerde op 6 december op zijn onderzoek naar deze behandeling. Hegmans onderzocht of dendritische cellen, de verkenners van het immuunsysteem, een rol in de behandeling zouden kunnen spelen. De resultaten in proefdieren zijn hoopgevend. De behandeling met deze cellen heeft bij muizen effect wanneer de tumor nog klein is. Inmiddels is de eerste fase gestart van een onderzoek bij patiënten, om de werking van dendritische cel immunotherapie en eventuele bijwerkingen vast te stellen. De resultaten daarvan worden op z’n vroegst over twee jaar verwacht. Bron: Hegmans, J.P.J.J. (2006) Verbetering van diagnostiek en behandeling van kwaadaardig mesothelioom. Proefschrift Erasmus Universiteit Rotterdam, Erasmus MC. Meer http://www.erasmusmc.nl/

Het sv-40 virus maakt muizen en hamsters extra gevoelig voorde schadelijke effecten van asbest. Amerikaanse en australische onderzoekers vonden bij hamsters en muizen dat het sv40-virus en het meest gevaarlijke blauwe asbest (crocidoliet), elkaar versterken in de mate waarin zij kankerverwekkend zijn. Het sv40-virus alleen veroorzaakte geen mesothelioom, het blauwe asbest alleen veroorzaakte mesothelioom bij 20% van de hamsters. Samen veroorzaakten het virus en de asbest mesothelioom bij 90% van de hamsters. De onderzoeksresultaten gaven aan dat mineraalvezels en virussen bij muizen en hamsters samen kankerverwekkend kunnen zijn en dat dragers van het sv40 virus gevoeliger kunnen zijn voor lagere doses asbestvezels. De vraag is of de werking bij mensen hetzelfde zal zijn. Dit zal nader onderzocht moeten worden. Het sv40 virus was oorspronkelijk een virus dat alleen bij apen voorkwam, maar maar bleek per abuis in de jaren 60 van de vorige eeuw ook in het poliovaccin te zitten. Bron: Kroczysnka, B. et al. (2006). Crocidolite asbestos and SV40 are cocarcinogens in human mesothelial cells and in causing mesothelioma in hamsters. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103.14128-14133. originally published online Sep 11, 2006. Robinson, C. et al. (2006). A novel SV40 tag transgenic model of asbestos-induced mesothelioma: Malignant Transformation Is Dose Dependent. Cancer Res, 66, 10786-94.

Crocidolite asbestos and SV40 are cocarcinogens in human mesothelial cells and in causing mesothelioma in hamsters

Abstract

Only a fraction of subjects exposed to asbestos develop malignant mesothelioma (MM), suggesting that additional factors may render some individuals more susceptible. We tested the hypothesis that asbestos and Simian virus (SV40) are cocarcinogens. Asbestos and SV40 in combination had a costimulatory effect in inducing ERK1 2 phosphorylation and activator protein-1 (AP-1) activity in both primary Syrian hamster mesothelial cells (SHM) and primary human mesothelial cells (HM). Ap-1 activity caused the expression and activation of matrix metalloprotease (MMP)-1 and MMP-9, which in turn led to cell invasion. Experiments using siRNA and chemical inhibitors confirmed the specificity of these results. The same effects were observed in HM and SHM. Experiments in hamsters showed strong cocarcinogenesis between asbestos and SV40: SV40 did not cause MM, asbestos caused MM in 20% of hamsters, and asbestos and SV40 together caused MM in 90% of hamsters. Significantly lower amounts of asbestos were sufficient to cause MM in animals infected with SV40. Our results indicate that mineral fibers and viruses can be cocarcinogens and suggest that lower amounts of asbestos may be sufficient to cause MM in individuals infected with SV40.

Robinson, C. et al. (2006). A novel SV40 tag transgenic model of asbestos-induced mesothelioma: Malignant Transformation Is Dose Dependent. Cancer Res, 66, 10786-94.

Abstract

Although it has been clear for >40 years that mesothelioma can be caused by asbestos, not all patients with this disease have a history of asbestos exposure. Other factors, including non-asbestos fibers and ionizing radiation, are known to cause malignant transformation of mesothelial cells. In addition, it is likely that genetics will play some role in susceptibility. Recently, it has been suggested that SV40 viral oncogenes could contribute to the carcinogenicity of asbestos. To better understand the role of SV40, we used the mesothelin promoter to construct MexTAg mice that express SV40 large T antigen (TAg) in the mesothelial compartment. We generated four MexTAg lines that carry high, intermediate, and low copy numbers of the transgene. All of these mice show a relatively low level of spontaneous tumor development. High-copy, 299h mice rapidly developed mesotheliomas when exposed to asbestos, and these tumors were faster growing and more invasive than those developing in wild-type and single-copy (266s) mice. In addition, we found a direct relationship between transgene copy number and survival after exposure to asbestos. A single copy of TAg was sufficient to immortalize mesothelial cells in vitro, but these cells did not show evidence of malignant transformation. In contrast, cell lines developed from mesothelial cells of animals carrying multiple copies of TAg were growth factor independent and could be cloned at

limiting dilution in soft agar. These data provide the first in vivo demonstration of co-carcinogenicity between SV40 and asbestos.

Veel mensen zijn intensief in contact met asbest geweest. Een klein aantal van hen krijgt mesothelioom. Drie recent gepubliceerde studies wijzen erop dat erfelijke aanleg een verhoogde gevoeligheid kan geven voor het krijgen van deze aandoening. In een Italiaans onderzoek werd een verhoogde kans op mesothelioom gevonden bij mensen met een lage activiteit van het mEH-enzym. Turkse onderzoekers vonden dat mesothelioom in bepaalde families wel voorkomt en in andere families niet, terwijl de blootstellingsniveaus aan erioniet, een asbestachtig materiaal, gelijk waren. Amerikaanse onderzoekers vergeleken een groep mesothelioompatiënten met drie andere groepen asbestblootgestelden. De mesothelioompatiënten hadden meer eerstelijns-familieleden met kanker en bij hen was vaker een tweede kanker vastgesteld. Bron: Laan, G. van der (2006). Asbestkanker en genethisch bepaalde gevoeligheid. TBV 14, 7, september 2006, pag. 298. Ohar, J.A. et al. (2006). Identification of a mesothelioma phenotype. Respitory Medicine, article in press.
Neri, M., Filiberti, R, Taioli, E. et al., (2005). Pleural malignant mesothelioma, genetic susceptibility and asbestos exposure. Mutat Res , 592, 36-44.

Abstract

Pleural malignant mesothelioma (MM) is a rare but extremely aggressive cancer. The limited impact of standard therapeutic treatments on survival rates makes the identification of factors that increase the individual risk a leading priority. The high proportion of cases explained by exposure to asbestos has guided intervention policies to an effective ban of this compound from our environment. However, MM cannot be solely attributed to this agent, and the role of predisposing factors and their interaction with asbestos exposure is increasingly studied. The role of mEH, GSTM1, GSTT1, NAT2, and CYP1A1 genotypes in modulating susceptibility to MM was examined in a case-control study of 80 subjects with a confirmed diagnosis of MM and 255 controls. Subjects with low mEH activity showed a significantly increased risk of MM (OR, 2.51. 95% CI, 1.11-5.68). The association was stronger in the group with low asbestos exposure (OR, 7.83. 95% CI, 0.98-62.60). A significant increased risk of MM was also found in NAT2 fast acetylators (OR, 1.74. 95% CI, 1.02-2.96). The presence of synergisms between genotypes, i.e., mEH and NAT2 (LRT for heterogeneity p<0.023), mEH and GSTM1 (LRT p<0.061), and NAT2 and GSTM1 (LRT p<0.049), combined with the interaction observed with exposure to asbestos, suggests the presence of gene-environment and gene-gene interactions in the development of MM, although the size of the study group does not allow to draw clearcut conclusions. Since genetic polymorphisms can also modify the extent of genetic damage occurring in subjects exposed to carcinogens, we measured the frequency of micronuclei in peripheral blood lymphocytes of a subgroup of MM cases. The limited number of cases (28) did not allow to observe significant effects. In conclusion, these results strengthen the hypothesis that individual susceptibility to MM can be modulated by the interaction between polymorphic genes involved in the metabolism and the intensity of asbestos exposure. Dogan AU, Baris YI, Dogan M, Emri S, Steele I, Elmishad AG, Carbone M., (2006). Genetic predisposition to fiber carcinogenesis causes a mesothelioma epidemic in Turkey. Cancer Research, mei 15.66(10):5063-8.

Abstract

Malignant mesothelioma in the western world is often associated with asbestos exposure. It is a relatively rare cancer that causes approximately 2,500 deaths yearly in the United States and 1,000 deaths yearly in the United Kingdom. In contrast, among people born in the Cappadocian (Turkey) villages of Tuzkoy, Karain, and “Old” Sarihidir, approximately 50% of deaths are caused by malignant mesothelioma. This epidemic has been attributed to erionite exposure, a type of fibrous zeolite mineral commonly found in this area of Turkey. In these three villages, malignant mesothelioma occurs in certain houses but not in others. The hypothesis was that a unique and more carcinogenic erionite was present in certain houses and caused malignant mesothelioma. We determined the X-ray diffraction pattern and the crystal structure of erionite from malignant mesothelioma villages and compared the results with the erionite samples from nearby non-malignant mesothelioma villages and from the United States. We found the same type of erionite in Cappadocian villages, with or without a malignant mesothelioma epidemic, in households with high or no incidence of malignant mesothelioma and in the United States. Pedigree studies of the three malignant mesothelioma villages showed that malignant mesothelioma was prevalent in certain families but not in others. When high-risk malignant mesothelioma family members married into families with no history of it, malignant mesothelioma appeared in the descendants. Genetically predisposed family members born and raised outside the malignant mesothelioma villages did not seem to develop malignant mesothelioma. In summary, pedigree and mineralogical studies indicate that the malignant mesothelioma epidemic is caused by erionite exposure in genetically predisposed individuals. This is the first time that genetics is shown to influence mineral fiber carcinogenesis.

Ohar, J.A. et al. (2006). Identification of a mesothelioma phenotype. Respitory Medicine, article in press.

Abstract

Despite the strong association of asbestos exposure to mesothelioma, only a fraction of persons exposed develop this neoplasm which is characterized by long latency and shortened survival. Familial clustering implicates both exposure and genetic predisposition as causative, but a biologically relevant mesothelioma phenotype essential to genetic analysis has not been defined. To identify a more extensive set of traits that would define a mesothelioma phenotype for the purpose of genetic analysis, we set to determine characteristics that distinguish mesothelioma patients from others exposed to asbestos and to identify factors that predict the presence of mesothelioma over other mesenchymal tumors of the peritoneum and carcinoma metastatic to the pleura. We compared demographics in four asbestos-exposed groups (controls n=347, bronchogenic cancer n=67, mesothelioma n=179 and benign asbestos-induced lung disease (BALD) n=3757). Within the mesothelioma group, we compared traits to identify characteristics associated with shortened survival. We found that compared to other asbestos-exposed groups, subjects with mesothelioma were younger at first asbestos exposure, had a greater risk of a second cancer diagnosis (odds ratio=3.29), had a longer disease latency, and had a greater risk of cancer among first-degree relatives (point estimate for risk 2.93. 95% CI 2.5-3.5). Thoracic tumor location, work exposure and male gender were consistently associated with shortened survival (1.9+/-1.3 years). We conclude that thoracic tumor location, work exposure, male gender, long latency, early age at first exposure, presence of a second cancer, and first-degree relative with cancer define a phenotype that sets mesothelioma patients with a short survival apart from other asbestos-exposed individuals. We propose that this phenotype be applied to candidate gene analysis.

In het Australische Perth wordt binnenkort een nieuw landelijk centrum opgericht voor onderzoek naar asbestgerelateerde ziekten. De Australische regering verleent hiervoor een subsidie van bijna 4 miljoen euro. In Japan gaat dit najaar het eerste centrum voor onderzoek naar en behandeling van mesothelioom open. Het zal gevestigd worden in de Hyogo prefectuur, een regio waar veel asbestziekten voorkomen omdat de vroegere asbestfabriek Kuboto er gevestigd was. Bron: The Yomiuri Shimbun, 24 augustus 2006, The West Australian, 27 september 2006.

Alle Japanners die in het verleden met asbest hebben gewerkt hebben sinds november recht op gratis medisch onderzoek. Tot nu toe werd deze service alleen geboden door bedrijven aan hun (ex-)werknemers. De overheid biedt deze service nu ook aan ex-werknemers van een bedrijf dat niet meer bestaat. Het ministerie van Volksgezondheid schat dat bijna 30.000 mensen gebruik zullen maken van dit aanbod. Bron: The Yomiuri Shimbun, 6 oktober 2006.

Oxidanten in sigarettenrook en asbestvezels kunnen de werking van het MAPK eiwit zodanig ontregelen dat er een wildgroei van cellen op gang komt die tot vorming van een longtumor kunnen leiden. De asbestvezels en sigarettenrook versterken elkaar in deze werking. Dit schrijven Amerikaanse onderzoekers in de “American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology”. Dit proces verklaart het vaker voorkomen van longkanker bij mensen die met asbest werkten en roken. Bron: Mossman BT. et al. (2006). Oxidants and signaling by mitogen-activated protein kinases in lung epithelium. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology,Jun.34(6):666-9.
Mossman BT, Lounsbury KM, Reddy SP. (2006). Oxidants and signaling by mitogen-activated protein kinases in lung epithelium. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology,Jun.34(6):666-9.

Abstract

Oxidants in cigarette smoke and generated from asbestos fibers activate mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling cascades in lung epithelial cells in vitro and in vivo. These signaling pathways lead to the enhanced ability of Jun and Fos family members (i.e., components of the activator protein [AP]-1 transcription factor) to activate transcription of a number of AP-1-dependent target genes involved in cell proliferation or death, differentiation, and inflammation. Research by the Basbaum laboratory has been critical in showing that mucin transcription in response to cigarette smoke and gram-positive bacteria is mediated through activation of the epidermal growth factor receptor and MAPK cascades. Work from our laboratories supports the concept that MAPK signaling and AP-1 transactivation by cigarette smoke and asbestos may synergize in lung epithelial cell injury, compensatory proliferation of lung epithelial cells, and carcinogenesis, supporting a mechanistic framework for the striking increases in lung cancer incidence in asbestos workers who smoke. Targeting of MAPKs and inter-related signaling cascades may be critical to the prevention of lung cancers and control of mucin overproduction in a number of lung diseases including asthma, cystic fibrosis, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease.

In de herfst zal in Japan het eerste centrum voor onderzoek naar en behandeling van mesothelioom open gaan. Het zal gevestigd worden in de Hyogo prefectuur, een regio waar veel asbestziekten voorkomen omdat de vroegere asbestfabriek Kuboto er gevestigd was. Bron: The Yomiuri Shimbun, 24 augustus 2006.